Grundlegende Konzepte und klinische Konsequenzen der First-Pass-Elimination
von Susan M. Pond &Thomas N. Tozer
Eine First-Pass-Elimination findet statt, wenn ein Arzneimittel zwischen seinem Verabreichungsort und dem Ort der Probenahme zur Messung der Arzneimittelkonzentration metabolisiert wird. Klinisch ist der First-Pass-Metabolismus wichtig, wenn der Anteil der verabreichten Dosis, der dem Metabolismus entgeht, klein und variabel ist. Normalerweise geht man davon aus, dass die Leber der wichtigste Ort des First-Pass-Metabolismus eines oral verabreichten Medikaments ist, aber andere potenzielle Orte sind der Magen-Darm-Trakt, das Blut, das Gefäßendothel, die Lunge und der Arm, aus dem venöse Proben entnommen werden. Die Bioverfügbarkeit, definiert als das Verhältnis der Flächen unter den Blutkonzentrations-Zeit-Kurven nach extra- und intravaskulärer Arzneimittelverabreichung (ggf. dosierungskorrigiert), wird häufig als Maß für das Ausmaß des First-Pass-Metabolismus verwendet. Wenn mehrere Stellen des First-Pass-Metabolismus hintereinanderliegen, ist die Bioverfügbarkeit das Produkt der Fraktionen des Arzneimittels, die in das Gewebe gelangen und an jeder Stelle einem Verlust entgehen.
Das Ausmaß des First-Pass-Metabolismus in Leber und Darmwand hängt von einer Reihe physiologischer Faktoren ab. Die Hauptfaktoren sind Enzymaktivität, Plasmaprotein- und Blutzellbindung sowie gastrointestinale Motilität. Modelle, die die Abhängigkeit der Bioverfügbarkeit von Veränderungen dieser physiologischen Variablen beschreiben, wurden für Arzneimittel entwickelt, die nur in der Leber einem First-Pass-Metabolismus unterliegen. Zwei, die weit verbreitet sind, sind die „gut gerührten“ und „Parallelrohr“-Modelle. Die Unterscheidung zwischen den beiden Modellen kann unter linearen Bedingungen durchgeführt werden, bei denen alle pharmakokinetischen Parameter unabhängig von Konzentration und Zeit sind. Die Vorhersagen der Modelle sind ähnlich, wenn die Bioverfügbarkeit groß ist, unterscheiden sich jedoch erheblich, wenn die Bioverfügbarkeit klein ist. Das „Parallelrohr“-Modell sagt immer eine viel größere Änderung der Bioverfügbarkeit voraus als das „gut gerührte“ Modell für eine gegebene Änderung der Aktivität medikamentenmetabolisierender Enzyme, des Blutflusses oder des Anteils des ungebundenen Arzneimittels.
Viele klinisch wichtige Medikamente durchlaufen nach oraler Gabe einen erheblichen First-Pass-Metabolismus. Zu den Arzneimitteln dieser Kategorie gehören Alprenolol, Amitriptylin, Dihydroergotamin, 5-Fluorouracil, Hydralazin, Isoprenalin (Isoproterenol), Lignocain (Lidocain), Lorcainid, Pethidin (Meperidin), Mercaptopurin, Metoprolol, Morphin, Neostigmin, Nifedipin, Pentazocin und Propranolol. Eine wichtige therapeutische Auswirkung des umfangreichen First-Pass-Metabolismus besteht darin, dass viel größere orale Dosen als intravenöse Dosen erforderlich sind, um äquivalente Plasmakonzentrationen zu erreichen. Bei manchen Arzneimitteln ist der Einsatz als orale Wirkstoffe aufgrund eines ausgedehnten First-Pass-Metabolismus nicht möglich (z. B. Lignocain, Naloxon und Glyceryltrinitrat). Durch Inhalation oder bukkale, rektale oder transdermale Verabreichung können die Probleme des umfangreichen First-Pass-Metabolismus einer oralen Dosis teilweise vermieden werden.
Arzneimittel, die einem ausgedehnten First-Pass-Metabolismus unterliegen, können nach oraler und parenteraler Verabreichung zu unterschiedlichen Konzentrations-Zeit-Profilen der Plasmametaboliten führen. Nach einer oralen Gabe kann die Konzentration des Metaboliten früher einen Höhepunkt erreichen als nach einer parenteralen Gabe. Manchmal wurden Metaboliten erst nach oraler Gabe im Plasma nachgewiesen. Zu den Arzneimitteln dieser Kategorie gehören Alprenolol, Amitriptylin, Lorcainid, Pethidin, Nifedipin und Propranolol. Obwohl sich die Plasmakonzentrations-Zeit-Profile von Metaboliten nach oraler und parenteraler Gabe unterscheiden können, sollte der Anteil einer Dosis, der schließlich in einen Metaboliten umgewandelt wird, nach jedem Verabreichungsweg gleich sein, vorausgesetzt, dass das eingenommene Arzneimittel vollständig absorbiert und ausschließlich durch den Stoffwechsel ausgeschieden wird in der Leber und hat eine lineare Kinetik. Andernfalls kann der Anteil einer verabreichten Dosis, der in einen Metaboliten umgewandelt wird, je nach Verabreichungsweg variieren (z. B. bei Isoprenalin und Salbutamol). Variationen in den Konzentrationsverhältnissen zwischen Ausgangsarzneimittel und Metabolit können zu routenabhängigen Unterschieden in den pharmakologischen und toxikologischen Reaktionen auf eine bestimmte Konzentration des Ausgangsarzneimittels führen (z. B. mit Encainid, Lorcainid, Chinidin und Verapamil).
Arzneimittel, die einer umfassenden First-Pass-Elimination unterliegen, weisen nach oraler Verabreichung ausgeprägte interindividuelle Unterschiede in den Plasmakonzentrationen oder Arzneimittelkonzentrations-Zeit-Kurven auf. Diese Variation, die sich häufig in der Variabilität der Arzneimittelreaktion widerspiegelt, stellt eines der Hauptprobleme bei der klinischen Anwendung dieser Arzneimittel dar. Die Variabilität im First-Pass-Metabolismus ist auf Unterschiede in der metabolisierenden Enzymaktivität zurückzuführen, die entweder durch Enzyminduktion, -hemmung oder durch genetischen Polymorphismus hervorgerufen werden. Lebererkrankungen beeinträchtigen die Bioverfügbarkeit, indem sie die Aktivität metabolisierender Enzyme und die Plasmaproteinbindung verändern und intra- und extrahepatische portakavale Shunts erzeugen. Darüber hinaus kann die Nahrungsaufnahme durch eine vorübergehende Steigerung des Splanchnikus-Leber-Blutflusses auch den First-Pass-Metabolismus bestimmter Arzneimittel verringern.
Die Bioverfügbarkeit einiger Arzneimittel ist dosis- und zeitabhängig. Die Bioverfügbarkeit einer oralen Einzeldosis von 5-Fluorouracil, Hydralazin, Lorcainid, Phenacetin (Acetophenetidin), Propranolol und Salicylamid steigt mit zunehmender Dosis. Bei wiederholter Gabe von Lorcainid, Metoprolol, Propranolol, Dextropropoxyphen (Propoxyphen) und Verapamil erhöht sich deren Bioverfügbarkeit. Bei intravenöser Verabreichung der Arzneimittel ist diese Zeitabhängigkeit möglicherweise nicht zu beobachten.
Die Leber wurde im Hinblick auf den First-Pass-Metabolismus am umfassendsten untersucht. Beim Menschen liegen relativ wenige Informationen zum Darm- oder Lungenstoffwechsel oder zu den Auswirkungen einer veränderten Organdurchblutung und Plasmaproteinbindung auf den First-Pass-Metabolismus vor. Diese potenziell wichtigen Bereiche erfordern weitere Untersuchungen, um unser Verständnis des klinisch wichtigen Phänomens des First-Pass-Metabolismus zu erweitern.
Quelle: springer.com Titelbild: Freepix